1498年5月，哥伦布组织了第三次远航“西印度”。因为前两次的远航并没有带来预期的回报，这次投资者唯恐避之不及，所以最后只凑了6艘船、300余人。这300人里还有30个女人，很显然，有些人是拖家带口，准备到那里淘金定居的。

船队从鲁卡尔港出发，到加那利群岛后分成两队，3艘直奔海地，3艘在哥伦布的率领下南下佛得角群岛，然后先向西南再向西横渡大西洋。快到“西印度”时，哥伦布发现了特立尼达岛，于是绕过海岛进入帕里亚湾。在帕里亚半岛南岸，哥伦布首次登上南美洲大陆。但当时哥伦布并不知道自己已经登上了美洲大陆，他以为这只是个小岛，在那里看了两眼，什么都没发现，于是调转船头驶入加勒比海，途中发现了玛格丽塔岛，然后直朝海地驶去。

8月31日，哥伦布到达圣多明戈城，与兄弟巴托罗缪会合。在这里，一群西班牙人因发财无望而暴动，为了妥协，哥伦布下令对印第安人实行分配制。分配制后来改称托护制，类似于欧洲罗马帝国时代的隶农制和后来的封建农奴制。该制度是从加那利群岛引进的，后推行于整个西属美洲殖民地达几个世纪之久。总之，哥伦布把印第安人当奴隶使用，比葡萄牙人对非洲黑人还狠。黑非洲还有一些王国存在，而在美洲，哥伦布看到的，只是一些印第安人部落。牺牲印第安人，稳定西班牙人，这是当时哥伦布不得已的选择，却给日后美洲大陆带来深远的影响。

第二年（1499年）5月，西班牙王国政府再次重申，取消哥伦布对新发现土地的垄断权。正是这一政令，让西班牙的探险家蜂拥而至，一步步揭开了美洲大陆的神秘面纱。

就在同月，西班牙航海家阿隆索·奥赫达（alonso de ojeda）、制图家胡安·德·拉·科萨，以及佛罗伦萨地理学家阿美利哥·维斯普奇（amerigo vespucci）率领4艘帆船前往“西印度”探险。在这次探险中，他们考察了南美大陆北部约3000公里的海岸，包括今天的委内瑞拉、圭亚那、苏里南、法属圭亚那和圣马科斯湾以北的巴西，以及北纬12°附近的一系列岛屿，也就是从阿鲁巴岛到今巴西圣路易斯城这一带海岸线。在圣路易斯，他们注意到海岸线还在继续向东南延伸，制图家胡安推测这片陆地很可能是一块前人未知的新大陆。但由于时间关系，他们没有继续往前，第二年7月就返航了。这三人里面，阿美利哥是外籍人士，他自己也没想到，日后美洲大陆会以他的名字命名。阿美利哥是佛罗伦萨共和国人，之所以能和两位西班牙人同行，可能和这次行动是由佛罗伦萨人资助的有关。因为佛罗伦萨人出了钱，当然也想获得一些探险成果。在随后的几年中，阿美利哥又跟随葡萄牙人的船队考察了巴西的东海岸。到1503年，阿美利哥给佛罗伦萨的统治者写信，汇报他的一些探险成果。在信中，阿美利哥明确指出那是一片新大陆。1507年，德意志青年地理学者马丁·瓦尔泽穆勒（martin waldseemüller）写了一本书叫《寰宇志导论》，书中以阿美利哥的名字命名了新大陆，称阿美利加洲，简称美洲。阿美利加（america）是阿美利哥（amerigo）的拉丁文写法。一开始，西班牙人、葡萄牙人，包括很多意大利人都很抵制这个不公正的称呼，但时间久了，大家都叫习惯了，也就顺其自然了。

1499年6月，另一支西班牙船队在佩拉隆索·尼奥（此人曾经参加过哥伦布远航）与克里斯托弗·佩拉的带领下到达“西印度”。7月，他们穿过蛇口海峡，进入帕里亚湾，再穿过龙口海峡，驶入加勒比海，并沿委内瑞拉北部海岸西行至西经66°，考察了约300公里哥伦布未曾到过的海岸，返航时带回了大量的珍珠。尼奥与佩拉的探险成为西班牙人自哥伦布首航以来获利最多的一次，这极大地刺激了西班牙人的探险欲望。而且，他们没有从事绑架和贩卖印第安人的勾当，这在当时简直是一股清流。

1499年11月，西班牙航海家维森特·平松（哥伦布首航时尼尼雅号的船长）率领4艘帆船前往“西印度”探险。第二年，平松船队抵达巴西东北海岸，然后沿海岸向西北行驶，发现了亚马孙河。其实之前阿美利哥一行已经路过这里，只是没有发现河流。亚马孙河的河口非常宽广，在海上要发现河口不容易，错过也是很正常的事。探险家们发现河口通常分两步，第一步是肉眼观察海面上的水是不是有明显的分色，通常河水比海水浑浊；第二步就是探测这些不同颜色的水是不是淡水。海水分色，有时并不是因为河流流入，也可能是因为潮汐或海底暗流，所以为了不至于误判，还需要溯水而上进一步确认。平松船队从亚马孙河上溯80公里，发现这确实是一条大河，不是海湾。在河口三角洲一带，水手们测得水面以下12米内都是淡水，这才最终确定这是一条河，而且是一条非常大的河。带着这个重大成果，平松船队继续向西北航行，穿过帕里亚湾，驶抵海地。

亚马孙河的长度虽然屈居世界第二（第一是尼罗河，第三是长江），但它的流量和流域面积却是世界第一，这里也是世界上最大的热带雨林地区。赤道附近的地区，因受赤道低压的影响，会形成大量的降水；同时，由于纬度低，气候炎热，各种动植物繁殖很快，因此很容易形成热带雨林，比如之前提到过的刚果雨林。刚果雨林在非洲属于人口相对密集的地方，但亚马孙热带雨林在美洲属于人烟稀少的地方。原因无他，因为没有铁器。对美洲印第安人来说，砍伐森林不是一件容易的事，再加上这里的树木生长很快，一年四季都在积蓄能量，所以，相比于加勒比海附近的海岛，这里并不适合生存。人类在原始阶段，都会选择丛林生存，因为这里各种野兽和水果丰富多样，是很好的食物来源，印第安人也不例外。但当他们掌握了种植技术后，会逐渐往平地迁徙。亚马孙热带雨林里的印第安人学会种植木薯之后，就开始往加勒比海的各个岛屿迁徙，因为那里更适合农耕，而热带雨林过量的雨水产生的淋溶作用使土地变得贫瘠，并不适合农作物的生长。而且在热带雨林里，各种枝繁叶茂的高大植物太多，它们遮挡了太阳，生长在底下的木薯很难得到阳光的惠泽。

12月，西班牙航海家迭戈·列佩（diego de lepe）率领两艘帆船前往“西印度”探险。次年（1500年）4月抵达巴西东北部某地，并继续沿海岸南下到达南纬10°，然后北返至帕里亚湾。1500年7月，列佩回国。

西班牙人在新大陆的一连串发现对哥伦布来说并不是好事，国内的人包括王室开始对他产生怀疑。再加上哥伦布在治理“西印度”时，为了维护稳定处置了一些西班牙人，很快就有人把状告到了国内。于是西班牙王室派遣巴迪利亚（francisco de bobadilla）为驻“西印度”总督，取代哥伦布的位置。哥伦布兄弟二人被逮捕，并押送回国。但鉴于哥伦布的功劳实在太大，不久后兄弟俩就被释放。只是哥伦布及其子孙世代统治“西印度”的权力没有了，也就是圣塔菲协定基本作废了，因为这时西班牙人新发现的陆地面积已经远远超过了西班牙本土的面积，原协定也无法执行。

1500年10月，西班牙航海家巴斯蒂达斯（rodrigo de bastidas）与制图家胡安·德·拉·科萨率领两艘帆船前往“西印度”探险。他们到达“西印度”后，沿着加勒比海南岸继续向西航行，考察了从瓜西拉半岛（今哥伦比亚境内）到巴拿马地峡的1000公里未知海岸线，沿途还发现了马格达莱纳河河口和海拔约5800米的哥伦布峰。很显然，胡安才是第一个明确美洲大陆存在的人。至此，南美大陆北部和东北部的轮廓已经呈现在西班牙人眼前了，怎么看它都不像亚洲，更像一块新的大陆。

随着发现的陆地越来越多，西班牙需要想办法管理这些土地，以获取更多的利益。作为欧洲的山地国家，西班牙的人口并不多，而美洲土著又难以驯服，于是西班牙人从葡萄牙人手中买来强壮而又顺从的黑奴，运往“西印度”，于是著名的“黑三角贸易”就这样开始了。

所谓的“黑三角贸易”就是欧洲人开辟的从欧洲到非洲，再从非洲到美洲，最后返回欧洲的一条贸易线。欧洲人把盐、布匹、羊毛、葡萄酒、玻璃球等运到几内亚湾，换取非洲的奴隶，再把黑奴运到美洲，卖给那里的殖民农场主，再换成糖、烟草和稻米等种植园产品，以及金银和工业原料返航。每一趟都不走空，每一趟都赚得盆满钵满。这条航线状如三角形，又因其中黑奴的价值最高，所以称为“黑三角贸易”。从1502年2月西班牙派奥万多（nicolás de ovando）率领32条船、共3000人去美洲殖民开始，这条航线渐备雏形，直至后来英法等国参与进来，这条航线成为大西洋上最繁忙的航线，持续300年之久，非洲也因此损失了1亿多人口。这些非洲黑奴也彻底改变了加勒比海地区的人口结构，由于印第安人数量急剧减少，此消彼长，这里最终形成了以黑人为主的人口格局。

1502年3月，哥伦布第四次远航“西印度”。这个时候达·伽马已经从真正的印度返回，在很多人的眼里，哥伦布成了骗子。因此，这一次哥伦布更多的是为了荣誉，他要完成一次环球航行，以证明自己的判断并没有错。只是这一次，支持他的人更少，只凑了4条船、150人。6月中旬，船队先到达小安的列斯群岛的马提尼克岛。6月下旬，哥伦布不顾禁令抵达海地的圣多明戈躲避暴风雨，还想用一条破船换取奥万多的一条好船。奥万多正是带着3000多人前来殖民的首领，大概是为了让奥万多感觉这船不是白要的，哥伦布告诉奥万多最近别出海，有风险。奥万多当然没答应，也没把哥伦布的话放心上。不久后，奥万多在海上遭遇了暴风雨，19艘船沉入海底，500人丧生。

7月中旬，哥伦布的船队离开圣多明戈，沿海地西南海岸西航，先后到达牙买加岛和古巴岛。从古巴岛西部南海岸一带横渡加勒比海，发现了巴伊亚群岛（今洪都拉斯境内），然后沿海岸一路南下，考察了今洪都拉斯、哥斯达黎加和巴拿马一带的海岸，途中，哥伦布到处寻找海峡而不得。在接近达连湾附近时，船队掉头返回了古巴，然后东返。后来，因为船只受损严重，哥伦布一行被困在牙买加岛北岸的圣安斯贝1年有余，直到1504年6月才得以脱险。

1504年9月，哥伦布的船队离开牙买加岛启程回国，于11月初回到西班牙。遗憾的是，哥伦布的主要赞助者伊莎贝拉女王已于当年去世，国王费尔南多二世对他十分冷漠。

第四次远航让哥伦布非常失望，两年后他在巴拉杜利德病逝。直到死前，哥伦布一直坚信他到达的是亚洲，但越来越多的人认为，亚洲还离得远。

在今天的美洲地图上，有众多以哥伦布命名的地名，其中最大的是哥伦比亚，他们以哥伦布的名字命名了这个国家。哥伦比亚（columbia）是哥伦布（columbus）的拉丁文写法，就像阿美利加和阿美利哥的关系一样。论面积，哥伦比亚在美洲算不上大国，可论成就，阿美利哥和哥伦布没法比。