1492年8月3日，西班牙探险队从帕洛斯港拔锚启航。和以往葡萄牙人的船队贴着大陆航行不同，哥伦布这是第一次远离大陆、深入大洋腹地，面临的挑战前所未有。为了尽量缩短航程，哥伦布先向西南，驶向加那利群岛，因为这里是西班牙领土的最西端。驶向加那利群岛的另一个原因是，据哥伦布自己的测算，加那利群岛在北纬28°，与日本纬度相同，如果直接到中国航程过大，可以先到日本。但日本的实际纬度是北纬38°，哥伦布又一次算错了。由此可见，哥伦布是一个伟大的冒险家，却不是一个科学家。当然，以当时的技术，算错情有可原。
当时的技术能准确测量纬度，却不能测量经度。测量纬度的原理比较简单，依据古希腊人留下来的科学著作，如果已知日期，就可以算出当天太阳直射点的纬度，比如春分、秋分在赤道，冬至、夏至在南北回归线，那么在大海中航行的船只，只要在中午12点时分，测出当地太阳高度角（太阳光与地平线或海平线的夹角），然后用太阳高度角的余角（直角三角形的两个锐角互为余角）加上直射点的纬度，就是当地的纬度（见下图）。
这是白天天气晴好时的计算方式，如果是晚上，北半球可以利用北极星。利用北极星测纬度更简单，北极星的高度角（与地平面夹角）即是船只所在地的纬度。如果在南半球，看不到北极星，之前提到过，南十字星可以替代北极星的作用。
这两种方法的运用中，古希腊的几何学发挥了重要作用。当然，受限于船上的条件，即使是有准确的公式，纬度测量也很粗糙。这是因为船在晃动，测出的太阳高度角或北极星的高度角很不准确。这一状况直到18世纪发明了六分仪才解决。六分仪能很好地解决船体晃动造成误差过大的问题。当然，任何测量工具都是由人使用的，再精确的仪器也会有误差，所以不管是在过去还是现在，为了无限接近真实数据，任何测量都需要反复多次，最后进行平差计算，使误差最小。
经度的测量原理也很简单，地球绕地轴自转，一周为360°，一天24小时后又循环往复，那么每隔1小时就相差15°，或者每隔1°相差4分钟。假设以看日出时间为准，如果甲看到日出的时间比乙早1个小时，那么他们所处之地的经度就相差15°。其他的以此类推。但需要一个前提，那就是精确的时钟，以保证甲和乙使用的是同一个时间，这个问题也要到18世纪钟表匠约翰·哈里森（john harrison）发明航海精密计时器才解决。
日出时间受地形和云层影响比较大，更准确的方法是利用太阳高度角，即使不知道当地时间，一天当中太阳最高时的角度也可以确定。当然，有了精确的时钟，就省事多了。
正是因为纬度相对来说比较好测量，所以哥伦布要先到达加那利群岛，然后从这里往西，在海上保持同纬度航行，这样才不会迷路。
航行开始时并不顺利，3天后，平塔号的船舵就坏了。船长马丁·平松怀疑是两个船员的故意破坏，因为他们对这次远涉重洋感到恐惧，其中一人还是原船主。于是圣玛丽亚号和尼尼雅号只好先到加那利群岛中的拉戈梅拉岛补给、休整，平塔号则去大加那利岛修理。
9月2日，离开帕洛斯港快1个月，平塔号才赶到拉戈梅拉岛汇合。9月6日，船队从拉戈梅拉岛起航，与旧大陆的最后一块陆地告别，向西驶入茫茫的大海。
9月9日，加那利群岛最西边的耶罗岛也消失在地平线，船队驶入了深海，四周全是水天相接，漫无边际。为了避免船员因远离大陆而恐慌，从这一天开始，哥伦布有意瞒报船速，少报已走过的航程。那时船上记录时间的工具是沙钟，也就是我们经常在饭店等着上菜时服务员放在桌上的那个东西，也叫沙漏。而记录船速用的单位是“节”。当时要计算船速很麻烦，于是水手们想出了一个办法，用一根长绳子，每隔一段距离打一个结，绳头绑个木漂。测量船速的时候，把木漂扔到海里，同时用沙钟计时，在固定的时间看木漂把绳子拉出多少节，就是船的速度，于是节成了航船特有的计速单位，一直沿用至今。后来人们也把一切和大海紧密相关的运动物体如海流、海风等的速度都用节来表述。现代标准的1节就是1海里/小时，合1.852公里/小时。而1海里就是经线上1′的距离。
哥伦布能瞒报，正是因为当时计速的条件简陋，测出的速度误差很大，但恰恰是哥伦布的瞒报数据，反而与实际数据更接近。
9月13日，有水手发现罗盘的磁针向西偏移。到17日，磁针已经向西偏了1°。水手们开始惶恐不安，以为罗盘失灵——罗盘一旦失灵，意味着船队失去了方向，生死难料。面对突发情况，哥伦布很镇定，说这是北极星移动所致，不是罗盘失灵。然后他命令船队向北走，发现罗盘又恢复正常，由此证实自己的猜测是正确的。其实，罗盘没有失灵，北极星也没有移动，磁偏角才是“幕后黑手”，哥伦布借此机会测出了磁偏角。
众所周知，磁偏角是因地理北极和磁北极不一致造成的，水手们不是第一次用罗盘，当然知道磁针并不会指向北极星，而是有一个夹角，但在欧洲海域航行时，磁针通常偏东，这次偏西。以我们现在的认知，这说明他们已经走了很远，磁北极由他们东方变成了西方。要解释这个原理，用常见的地图很难说明问题，常见的地图是以中低纬度为视角，在这种地图里，北极被无限压扁了。事实上地球是个球体，我们可以从任何视角来观察各种地理现象。要说明哥伦布遇到的问题，需要使用一种方位投影的地图，把北极放在坐标原点。
另外一个问题，磁北极的位置并不固定。比如1831年5月，英国极地探险家詹姆斯·克拉克·罗斯爵士（james clark ross），世界上第一个确定磁北极的人，他当年测定的磁北极位置是在北纬70.1°、西经96.8°。而1980年科学家测得的地球磁北极位置是北纬78°12′、西经102°54′，1996年测得的磁北极位置是北纬79.0°、西经105.1°。
所以说，磁极的位置是飘忽不定的，而且移动的方向似乎也没有规律。
那么假设当年哥伦布横渡大西洋的时候磁北极在图中的a点，也就是东经130°这条经线上。在这种情况下，传统的欧洲航海者在使用罗盘测定方位时，磁北极在他们的东方，所以磁针的指向也偏东。当哥伦布沿着北纬28°向西横跨大西洋的时候，只要他穿过了西经50°这条经线，罗盘的指针就会偏西。因为西经50°和东经130°是一条直线，此时磁北极已经在航海者的西边了。途中哥伦布曾让船队向北，磁针又恢复正常，其实这时他又回到了西经50°以东（假设）。只有正好处在西经50°这条经线上时，磁针才会不偏不倚，但在实际操作中这几乎不可能。
我们无从得知哥伦布年代磁北极的具体位置，但这件事至少说明哥伦布凭借丰富的航海知识，已经知道磁北极和地理北极存在错位关系。无论如何，磁偏角的变化说明哥伦布离开旧大陆已经很远了。
从9月14日起，探险队不断发现有海鸟从天空飞过，水手们以为离陆地不远了，但现实让他们一次次地失望。
9月16日，探险队发现海上漂着成束的绿草，像是刚从地里割下来的一样。船员们再次兴奋不已，以为接近了陆地，后来才发现，他们是进入了马尾藻海。马尾藻海，被后来的航海家们称为“海上坟地”。
马尾藻海有两个特点：一是无风，在风帆时代，没有风就不能航行，船只一旦进入，很难出来；二是海上布满马尾藻，马尾藻和我们常吃的海带差不多，只不过它不是长在海底的石头上，而是漂浮在海面，能把帆船死死地缠住。更恐怖的是，这片海域极其广大，约有3700公里长、1850公里宽，远远看去像一片大草原。它正好位于北大西洋暖流、加那利寒流和北赤道暖流之间，又处于无风带（北纬30°附近），因而这里的海水几乎没有流动，不仅水平方向没有流动，在纵向也没有流动。也就是说，深层海水和浅层海水之间没有交流，没有交流意味着没有营养物质的交换，所以这里的表层海水非常纯净，能见度达66.5米，个别海区可达72米，是世界上能见度最高的海。所谓水至清则无鱼，所以这里几乎没有鱼类生存。探险队到了这里，一旦被困住，捕捉不到可供食用的鱼类，最终会因淡水和食物用尽而死亡。
在马尾藻海的西边，是著名的百慕大三角，具体位置是由百慕大群岛、美国的迈阿密和波多黎各的圣胡安三点连线形成的一个西大西洋三角地带，每边长约2000公里。百慕大三角又称魔鬼三角海域，它实际上是马尾藻海的延伸，这个恐怖的名称来由和马尾藻海类似，无数船只在这里覆没。甚至一直到今天，远洋船只还会绕着它走。
当然，马尾藻海并不是密密麻麻地布满了海藻，还是有很多空隙的，只要经验老到，从里面走出来也不是没有可能。哥伦布就是一个经验老到的航海家，探险队很幸运，从马尾藻海的南部穿过去了。
9月20日，哥伦布下令测量海水的深度，绳子放下去300多米仍不见底。9月23日，船员开始出现怨言，哥伦布置之不理。于是怨言越来越多，有的船员企图叛乱，哥伦布努力说服，并宣称他一定要到达“西印度”，不达目的誓不罢休，但这并不能平息船员的恐惧和怨恨。10月6日，哥伦布在旗舰上召集船长、大副等要员开了个会。会上，哥伦布努力劝大家说，现在离西班牙已经很远，离“印度”越来越近，因此往前走比回去更安全。会议经过争论后最终决定，再向前航行5天，5天之内如果还看不见陆地就返航。
10月11日，5天的期限到了，仍不见陆地，但水手们陆续发现一些芦苇、藤茎，还有一棵小树，最主要的是一根被砍削过的木棍，以及一块被加工过的木板。很显然，这是人类留下的痕迹，船员们心底又升起希望。
晚上10点钟，哥伦布发现前方有亮光，忽明忽暗，确信陆地已近，便命瞭望手仔细查看。
1492年10月12日凌晨2时，平塔号的值班员确凿无疑地看见了陆地。上午，哥伦布一行经过三十多天不见陆地的航行后，终于抵达并登上了西半球的第一块陆地。这是一个珊瑚岛，当地人将这个岛称为瓜拉尼岛，哥伦布把它命名为圣萨尔瓦多（今巴哈马境内）。哥伦布以为他到了印度，于是把当地人称为印度人（indian），为了区别，我们翻译为印第安人。