1927年2月23日，中共中央成立上海工人第三次武装起义最高领导机关，下设特别军委和特别宣委，高语罕参加了特别宣委，旋即赴汉口任《民国日报》总主笔。在***发动四一二政变之前，即发表《“反对”与“打倒”》、《这叫做“亲善”》等社论，抨击***，被誉为武汉反蒋的三尊大炮之一。

5月20日，国民党中央党部任命高语罕为二十军党代表，接替刚离去的朱德。6月中旬，国民革命军讨伐段祺瑞奉军凯旋武汉后，高语罕被聘为第二方面军总指挥部秘书长，同时兼任第二方面军共产党党团书记、中央军事政治学校武汉分校政治教官、国民党安徽省党部负责人、安徽省党务干部学校校长、四川特别委员会委员。

7月下旬，在张国焘阻挠南昌起义时，高语罕坚决反对推迟起义时间。为此，高语罕和***、叶挺、贺龙、廖乾吾在甘棠湖一条小船上进行了密谋，史称“小划子”会议。南昌起义后高语罕任革命委员会秘书，起草了八一南昌起义《中央委员宣言》。后来他奉***之命赴香港，争取第二方面军军长张发奎。起义失败后，他在澳门向中共中央写了《给中共中央的报告——个人对于八一事件之经历及意见，对中央最近策略的意见》。

1929年，高语罕同陈**联合发表《我们的政治意见书》，由他介绍入党的学生蒋光慈、阿英、李克农等所在的中共春野支部将他开除出党。

离开政治舞台退往书斋后，高语罕二十年如一日，始终坚持政治信念，抱定为真理而牺牲的坚定意志和勇敢精神。他编译了宣传马克思、***、列宁思想的《辩证法经典》、《理论与实践——从辩证唯物主义出发》以及作为马克思主义来源的《康德的辩证法》、黑格尔《历史哲学纲要》和费希特《知识论》、《费希特的辩证法》等著作。抗战前，他参与编写中国内乱外祸历史丛书中的《三朝野记》和《崇祯长编》，辑录各种史料16种。他批判胡适的改良主义，宣传唯物史观，著有《中国思想界的奥伏赫变》。他始终关心青年，著有《牺牲者》、《死后》、《语体文作法》、《国文作法》、《中学作文法》、《文章评选》、《作文与人生》、《青年书信》、《青年女子书信》、《现代情书》、《读者顾问集》、《红楼梦宝藏六讲》等。他怀念为革命牺牲的战友，撰写《百花亭畔》、《广州纪游》、《烽火归来》、《人蜀前后》、《九死一生记》等著作，留下了大量珍贵的史料。

1935年冬天，他采访九七老人马相伯对时局的看法，整理《一日一谈》，宣传抗战思想，在天津《益世报》逐日连载，时间长达3个月。1936年，他在《申报》（港版）工作并时常发表社论。抗战开始，他从香港回国，积极投身抗战，常在沪渝蓉等地的报纸杂志上发表时论，表达对时局的意见。如他在1945年10月7日《新民报》社论中说：“吾人敢正告国人曰：团结谈判希望不大，内战似难避免。即勉强妥协，其为时也亦必至暂。斯言虽苦，却将成为历史真理！”这为后来的事变所证实。

晚年，他同相交三十余年的陈**等住在重庆江津。在陈**去世后发表《参与陈**先生葬仪感言》和《独秀，你死了！》等文章，不断撰述评价陈**：“他至死还是一个正统派的共产党。”抗战胜利后，高语罕随《新民报》社一起搬迁到南京。

1947年春天，高语罕患胃癌卧床不起，由原芜湖二农学生、时任《建国日报》主编王光华送进中央医院。4月23日晨，高语罕在中央医院病逝。国民党中央组织部长、原黄埔军校同事陈立夫立即赶去吊唁并发起组织追悼会。国民党元老、原上海大学同事于右任为高语罕题写了墓碑。时人评价高语罕：“毕生知己陈**，身后萧条一样寒。”